一文读懂 黑色素瘤的（另行）辅助治疗

瑞典临床审计科学研究所的 van Zeijl 近来对皮肤癌的（原先）主要用途眼疾患顺利进行了系统会综述，文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮肤癌，其发眼疾部将仍大幅度增长，目前 IIa-c 期和 III 期眼疾患者的 5 年求生存部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期眼疾患者的 1 年求生存部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期眼疾患者，手术仍是眼疾患的典范，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难有利于提颇高求生存部将，不能借助主要用途眼疾患方法。

系统会靶向眼疾患和增生疗法已被证明有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可动手术皮肤癌的涉及 II/III 期临床研究，以评估（原先）主要用途眼疾患对颇高风险皮肤癌的。

主要用途眼疾患

主要用途眼疾患的临床研究主要集当中在集当中于呼吸道 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存部将 ≤ 50% 的 III 期术后的眼疾患者，部分临床研究针对颇高风险 II 期眼疾患者或 IV 期眼疾患者。眼疾患模式包括复发、增生眼疾患、介导、狂犬眼疾、炎 CTLA-4 增生球蛋白、炎 PD-1 增生球蛋白、BRAF 和 MEK 肽（请见图 1）。

图 1 皮肤癌系统会眼疾患的蓬勃发展

1． 复发

尽管底物部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集当中于性皮肤癌的标准眼疾患方案，当中位求生存为 5.6～11 月初。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于科学研究。

2． 增生眼疾患

增生疗法是通过介导眼疾患者增生系统会、增强增生转发来对炎乳腺癌，技术的蓬勃发展前景较差。由于皮肤癌是增生原性最强的乳腺癌之一，近数十年该领域科学研究相当多， 1995 年介导 a（IFNa）被核准用以主要用途眼疾患，2011 年开始增生原位肽渐渐应运而生，这些增生疗法有不够颇高的底物部将、不够长的无眼疾求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 介导

IFNa 眼疾患当中晚期皮肤癌的敏感度不曾给与证明，FDA 核准 IFNa 用以主要用途眼疾患是基于 1995 宾夕法尼亚州东部协作组的一项随机相符合 次测试（RCT），该次测试结果显示颇高血糖 IFNa 都能延展无开刀求生存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对较小（n = 280）且科学研究结果显示药物致癌性很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能证明 IFNa 能延展远期无集当中于求生存（DMFS）和 OS。

该药物普遍存在争论的另一个原因就是其导致的致癌性无论如何导致降低了眼疾患者的求生存准确性。未来科学研究应致力于鉴别受益于 IFN 眼疾患的亚组许多人，以消除无获益许多人接受不必要的眼疾患。目前辨认出PEG（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型眼疾患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已未完成的颇高风险皮肤癌主要用途眼疾患的 III 期临床研究

1NCT01502696便行T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b相符合观察性科学研究往北OS, RFS, QoL, 致癌性长一段时间R未完成一段时间20202NCT01274338便行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹炎肿瘤

相符合1年颇高血糖重原先分配IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 致癌性

长一段时间

C

未完成一段时间

2018

3

NCT00636168

便行

III

样本量

951

管控

3 年伊匹炎肿瘤

相符合

眼疾患法

往北

OS, RFS, QoL, 致癌性

长一段时间

F

未完成一段时间

2015

4

NCT02506153

便行

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母炎肿瘤

相符合

1 年颇高血糖重原先分配 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 致癌性

长一段时间

R

未完成一段时间

2020

5NCT02362594便行

III

样本量

900

管控

1 年帕母炎肿瘤

相符合

眼疾患法

往北

OS, RFS

长一段时间

R

未完成一段时间

2023

6

NCT02388906

便行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹炎肿瘤和眼疾患法冗余纳武炎肿瘤

相符合

1 年纳武炎肿瘤和眼疾患法冗余伊匹炎肿瘤

往北

OS, RFS

长一段时间

C

未完成一段时间

2019

7

NCT01667419

便行

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

相符合

眼疾患法

往北

OS, RFS, QoL, 安全性

长一段时间

C

未完成一段时间

2020

8

NCT01682083

便行

III

样本量

852

管控

1 年将近纳沙尼或曲美替尼

相符合

眼疾患法

往北

OS, RFS, 安全性

长一段时间

C

未完成一段时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-PEG化，IFN-介导，

OS-总求生存，RFS-无开刀求生存，QoL-求生存眼疾患

2) 狂犬眼疾

皮肤癌狂犬眼疾可抑制持续性的增生底物以阻拦集当中于。皮肤癌蛋白表将近出来多种各有不同的涉及炎原，最理想的狂犬眼疾是能包含所有涉及炎原仅供炎原递呈蛋白（APC）鉴别并抑制充分的增生转发。早期炎原异质性和抑制的增生抑制相对较弱，此时狂犬眼疾可能会好处地发挥无论如何。

利用增生蛋白激发的狂犬眼疾是典型的个体化眼疾患，但制备这些狂犬眼疾耗时不够长，这给同种异体狂犬眼疾的技术的蓬勃发展留下了空间。既往临床研究结果显示目前的同种异体狂犬眼疾的欠佳，有些甚至可能会有害，而增生狂犬眼疾前景较差，2014 年 Wilgenhof 等利用增生细胞体突起蛋白（DC）眼疾患 III/IV 期术后眼疾患者，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 眼疾患者无眼疾求生存且高达 50% 的眼疾患者活过。

3) 炎 CTLA-4 增生球蛋白

蛋白致癌性 T 蛋白涉及炎原 4（CTLA-4）是增生原位复合物肽，CTLA-4 建构 APC 能抑制 T 蛋白原先功能，进而压制眼疾患者自身的增生底物。伊匹炎肿瘤可以抑制 CTLA-4 无论如何，促进 T 蛋白活化和增殖。临床护士需要警惕伊匹炎肿瘤的副无论如何，最相似的低血糖包括腹泻、结肠炎、皮质醇会副底物（如卵巢机能减退、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹炎肿瘤显著提颇高 III-IV 期眼疾患者当中位 OS，28.5% 的眼疾患者眼疾症给与了控制。因此欧洲处方管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹炎肿瘤用以 III 和 IV 期不可动手术皮肤癌眼疾患者的眼疾患。目前有数项临床研究仍在顺利进行，以科学研究各有不同血糖伊匹炎肿瘤针对各有不同便行眼疾患者的。

4) 炎 PD-1 增生球蛋白

程序性丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是蛋白表面的 T 蛋白共抑制复合物。正常组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后都能抑制过度的增生转发，保有增生耐受。皮肤癌蛋白表将近出来 PD-L1 都能抑制 T 蛋白活化和增殖，炎 PD-1 增生球蛋白都能抑制这一无论如何。

相比伊匹炎肿瘤，炎 PD-1 增生球蛋白的副无论如何较更少发生但致癌性相当，主要的副无论如何包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至出血性、内分泌眼疾症、肾炎、肾原先功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮肤致癌性底物。

2015 年 EMA 核准炎 PD-1 增生球蛋白纳武炎肿瘤和帕母炎肿瘤用以眼疾患不可动手术的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 核准联合技术的蓬勃发展纳武炎肿瘤和伊匹炎肿瘤眼疾患当中晚期皮肤癌。科学研究证明纳武炎肿瘤显著提颇高 BRAF 野生型眼疾患者的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项涉及临床研究比较炎 PD-1 增生球蛋白与炎 CTLA-4 增生球蛋白或 IFNa 的，以及炎 PD-1 增生球蛋白用以可动手术当中晚期皮肤癌眼疾患者的，目前次测试仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

有约 50% 的皮肤癌眼疾患者普遍存在 BRAF 基因，基因与光照有关。介导的苏氨酸趋化因子 BRAF 通过介导丝裂原活化蛋白趋化因子（MAPK）自营在蛋白增殖当中发挥重要无论如何，而 MEK 是 MAPK 自营下游的色氨酸趋化因子。

科学研究结果显示 BRAF 肽威罗菲尼和将近纳沙尼都能出现异常 III-IV 期 BRAF 基因的眼疾患者激发憎恶的转发，但 6～8 月初后眼疾患者会出现耐药性和眼疾症实质性，这种耐药性部分是由于 BRAF 便介导或 MEK 基因（请见图 2）。

联合技术的蓬勃发展 BRAF 肽和 MEK 肽都能延展 PFS 和 OS，增高底物部将。相似的药物副底物包括黄疸、呼吸困难、脱发、恶心和腹泻，BRAF 肽还能出现异常肤损害，如瘙痒、光敏、过度1]，甚至皮肤。

图 2 BRAF 肽发生耐药性的基本概念

原先主要用途眼疾患

原先主要用途眼疾患不仅能不够佳本体的结节眼疾，还能提颇高手术动手术部将和局部控制部将，其都能通过出现异常底物和术后眼疾理顺利进行评估，对原先主要用途眼疾患不转发的眼疾患者可以改以不够合适的管控。颇高风险皮肤癌的原先主要用途眼疾患还处在早期阶段，以增生眼疾患为主，包括介导、炎 CTLA-4 增生球蛋白、炎 PD-1 增生球蛋白、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，涉及临床研究仍在顺利进行当中。

（T-VEC 是一种溶瘤菌株，2016 年被核准用以眼疾患当中晚期皮肤癌。T-VEC 都能在蛋白当中复制并刺激这些蛋白激发粒蛋白-巨噬蛋白邻接刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）主要用途眼疾患在当中晚期皮肤癌的较差引起了相当多的高度重视，大家都在翘首期待 III 期临床研究的验证结果，鉴于后期次测试观察到的不良政治事件导致影响眼疾患者生活准确性，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存准确性的评估。

查看信源地址

编辑： 汪宇慧