一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

荷兰药理学财务管理研究课题所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（新的）基本特性外科手术顺利完毕了该系统概述，文章撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于卵巢癌，其发染病赴援仍逐年增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期染病患者的 5 年求幸存者赴援大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期染病患者的 1 年求幸存者赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期染病患者，手术仍是外科手术的核心内容，但实际上改进术式，仅仅代替手术都很难进一步减少求幸存者赴援，必须借助基本特性外科手术手段。

该系统靶向外科手术和致病疗法已被证实有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切除卵巢癌的方面 II/III 期乳癌，以审核（新的）基本特性外科手术对开放性卵巢癌的。

基本特性外科手术

基本特性外科手术的乳癌主要集当中在集中于黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年求幸存者赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的染病患者，部份乳癌针对开放性 II 期染病患者或 IV 期染病患者。外科手术方式包括化疗、致病外科手术、特异性、接种、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见上图 1）。

上图 1 卵巢癌该系统外科手术的演进

1． 化疗

尽管底物赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中于性卵巢癌的标准外科手术计划，当中位求生存为 5.6～11 月末。由于既往研究课题样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 致病外科手术

致病疗法是通过介导染病患者致病该系统、增强致病需要的话来对效癌症，应该用前途很差。由于卵巢癌是致病原性不下于的癌症之一，近数十年该领域研究课题最常， 1995 年特异性 a（IFNa）被批准后运用于基本特性外科手术，2011 年开始致病原位类固醇慢慢兴起，这些致病疗法有更高的底物赴援、更长的老死求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 特异性

IFNa 外科手术中期卵巢癌的真实感未获得证实，FDA 批准后 IFNa 运用于基本特性外科手术是基于 1995 美国中南部协作组的一项随机依此 试验性（RCT），该试验性结果显示高副起着 IFNa 很难该线无复发求生存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相对来说相当大（n = 280）且研究课题结果显示用药致癌很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能证实 IFNa 能该线远期无集中于求生存（DMFS）和 OS。

该用药存有引起争议的另一个原因就是其更为严重的致癌起着更为严重减缓了染病患者的求生存准确性。期望研究课题应该己任识别该系统得益于于 IFN 外科手术的亚组许多人，以避免无获益许多人接受不必要的外科手术。在此之前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）显然能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型染病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利完毕或已完毕的开放性卵巢癌基本特性外科手术的 III 期乳癌

1NCT01502696应该于T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b依此通过观察性研究课题起始站OS, RFS, QoL, 致癌稳定柱状态R完毕整整20202NCT01274338应该于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹他汀

依此1年高副起着重新的组建IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定柱状态

C

完毕整整

2018

3

NCT00636168

应该于

III

样本量

951

处置

3 年伊匹他汀

依此

药理学实验

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定柱状态

F

完毕整整

2015

4

NCT02506153

应该于

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母他汀

依此

1 年高副起着重新的组建 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定柱状态

R

完毕整整

2020

5NCT02362594应该于

III

样本量

900

处置

1 年帕母他汀

依此

药理学实验

起始站

OS, RFS

稳定柱状态

R

完毕整整

2023

6

NCT02388906

应该于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹他汀和药理学实验最简单纳武他汀

依此

1 年纳武他汀和药理学实验最简单伊匹他汀

起始站

OS, RFS

稳定柱状态

C

完毕整整

2019

7

NCT01667419

应该于

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

依此

药理学实验

起始站

OS, RFS, QoL, 可靠度

稳定柱状态

C

完毕整整

2020

8

NCT01682083

应该于

III

样本量

852

处置

1 年远超拉菲尼或曲美替尼

依此

药理学实验

起始站

OS, RFS, 可靠度

稳定柱状态

C

完毕整整

2018

请注意

R-招募，C-封闭，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-特异性，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存外科手术

2) 接种

卵巢癌接种可抑止开放性的致病底物以阻扰集中于。卵巢癌细胞会理解各种类型的方面效原，最单纯的接种是能值得注意所有方面效原供效原递呈细胞会（APC）识别该系统并抑止充分的致病需要的话。20世纪效原异质性和抑止的致病诱导相对来说较弱，此时接种或许更好地抑止。

能用抑止细胞会消除的接种是十分相似的个体化外科手术，但制备这些接种耗时推移，这给同种则有接种的应该用留给了空间。既往乳癌结果显示在此之前的同种则有接种的欠佳，有些甚至或许有害，而抑止接种前途很差，2014 年 Wilgenhof 等能用抑止树突柱状细胞会（DC）外科手术 III/IV 期术后染病患者，6.4 年当中位随访期天后有 1/3 染病患者老死求生存且少于 50% 的染病患者存活。

3) 效 CTLA-4 效体

细胞会致癌 T 细胞会方面效原 4（CTLA-4）是致病原位致病类固醇，CTLA-4 相结合 APC 能诱导 T 细胞会特性，进而削弱染病患者自身的致病底物。伊匹他汀可以堵塞 CTLA-4 起着，促进 T 细胞会酪氨酸和增殖。药理学中医师需要警惕伊匹他汀的副起着，最常见的经常性底物包括高血压、肝硬化、人体内副底物（如垂体机能减退、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹他汀显著减少 III-IV 期染病患者当中位 OS，28.5% 的染病患者哮喘获得了操纵。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹他汀运用于 III 和 IV 期不可切除卵巢癌染病患者的外科手术。在此之前有数项乳癌仍在顺利完毕，以研究课题相同副起着伊匹他汀针对相同应该于染病患者的。

4) 效 PD-1 效体

程序性幸存者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会微小的 T 细胞会共诱导致病。也就是说组织起来当中 PD-1 与其配位 PD-L1 相结合后很难诱导过度的致病需要的话，维持致病耐受。卵巢癌细胞会理解 PD-L1 很难诱导 T 细胞会酪氨酸和增殖，效 PD-1 效体很难堵塞这一起着。

相对来说伊匹他汀，效 PD-1 效体的副起着较少频发但致癌相当，主要的副起着包括高血压、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、甲柱状腺哮喘、膀胱炎、肾特性减退以及咳嗽、瘙痒症等皮仰致癌底物。

2015 年 EMA 批准后效 PD-1 效体纳武他汀和帕母他汀运用于外科手术不可切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，旋即 FDA 批准后联合应该用纳武他汀和伊匹他汀外科手术中期卵巢癌。研究课题证实纳武他汀显著减少 BRAF 野生型染病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员着手了数项方面乳癌比较效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体运用于可切除中期卵巢癌染病患者的，在此之前试验性仍在顺利完毕。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的卵巢癌染病患者存有 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。介导的糖类蛋白激酶 BRAF 通过介导丝裂原酪氨酸蛋白蛋白激酶（MAPK）通路在细胞会增殖当中把握不可或缺起着，而 MEK 是 MAPK 通路下游的过氧化物蛋白激酶。

研究课题结果显示 BRAF 类固醇威罗菲尼和远超拉菲尼很难出现异常 III-IV 期 BRAF 基因突变的染病患者消除倾向的需要的话，但 6～8 月末后染病患者亦会出现MRSA和哮喘进展，这种MRSA部份是由于 BRAF 再介导或 MEK 基因突变（参见上图 2）。

联合应该用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇很难该线 PFS 和 OS，增加底物赴援。常见的用药副底物包括水肿、疲劳、脱发、头痛和高血压，BRAF 类固醇还能出现异常仰损害，如咳嗽、染剂、过度角化，甚至皮仰。

上图 2 BRAF 类固醇频发MRSA的原理

新的基本特性外科手术

新的基本特性外科手术不仅能优化对等的临床表现，还能减少手术切除赴援和区域内操纵赴援，其很难通过监测底物和术后染流行病学顺利完毕审核，对新的基本特性外科手术不需要的话的染病患者可以代替更有用的处置。开放性卵巢癌的新的基本特性外科手术还处在20世纪阶段，以致病外科手术都是以，包括特异性、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，方面乳癌仍在顺利完毕当中。

（T-VEC 是一种溶瘤染病毒，2016 年被批准后运用于外科手术中期卵巢癌。T-VEC 很难在细胞会当中镜像并抑止这些细胞会消除粒细胞会-巨噬细胞会集落抑止位点（GM-CSF），当这些细胞会催化时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（新的）基本特性外科手术在中期卵巢癌的很差引起了最常的关注，大家都在翘首期待 III 期乳癌的检验结果，鉴于后半期试验性通过观察到的经常性意外事件更为严重影响染病患者日常生活准确性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存准确性的审核。

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总编： 汪宇慧